導語：隨著TCR-T成為新一輪的研發“風口”，國內已有數十家企業先后涌入這個賽道。誰能在即將火起來的浪潮中占領先機？
過去的十年，免疫療法徹底改變了癌癥的臨床治療方式。然而，以PD-1/L1抗體為代表的免疫檢查點抑制劑雖然在臨床上被廣泛使用，但總體反應率僅為約20%，很大一部分患者并沒有從中受益，函需新的療法來提高治療效果。
作為血液癌癥的重大突破，CAR-T細胞療法成為了下一代免疫治療藥物的新希望。目前全球已有8種靶向CD19或B細胞成熟抗原的CAR-T細胞療法獲批。然而，CAR-T細胞在實體瘤中的臨床療效并不理想，存在多種障礙，包括可用抗原稀缺、腫瘤異質性和腫瘤免疫抑制性微環境等。“CAR-T在血液腫瘤中取得了顛覆性的效果，使得免疫細胞治療成為了腫瘤治療最有希望的方向之一；但是目前的免疫細胞治療對占絕大多數的實體瘤效果并不理想。雖然市場上同行公司研發了多種針對實體腫瘤的細胞治療產品，部分產品也已經開始了臨床試驗，但尚未解決免疫細胞治療實體腫瘤的關鍵瓶頸，總體表現不佳。”泛恩生物創始人周鵬輝表示，TCR-T是未來實體腫瘤治療的最大方向之一，而這也正是泛恩生物成立的初衷和優勢。
泛恩生物創始人周鵬輝
2022年8月，泛恩生物宣布完成近億元Pre-A輪融資。該輪融資由華方資本領投，瑞伏創投、亞寶藥業跟投，由君義資本擔任獨家財務顧問。融資資金主要用于泛恩生物多個細胞治療產品的IND申報與I期臨床試驗。這是公司成立5年之后，第一次主動對外披露公司的融資信息和研發進展。當這家專注于個性化TCR-T細胞療法和實體腫瘤微環境改造的初創企業初次出現在大眾視野中時，已經有了確定的產品方向并開始進入IND申報階段。2016年底，泛恩生物注冊成立，周鵬輝一開始并沒有像大部分公司那樣選擇幾個熱門靶點開展TCR-T治療，而是潛心于突破免疫細胞治療實體腫瘤的關鍵技術瓶頸。“我們并沒有去‘復制’美國的產品或者技術，因為這些產品在過去二十多年的臨床試驗中并沒有表現出好的療效，簡單地復制或者開發類似的產品，療效只會和以前的臨床試驗結果類似，難以提升。”周鵬輝說，在他看來，最重要的是要著眼于底層技術，突破目前實體瘤面臨的最大障礙。首先，就是要解決實體腫瘤治療的核心難題--腫瘤免疫抑制微環境。在腫瘤組織的微環境中，不僅缺乏T細胞激活所需的多種關鍵信號分子，而且還存在多重抑制T細胞功能，誘導T細胞耗竭的信號。惡劣的環境讓T細胞很快失去功能，無法有效殺傷腫瘤細胞，導致治療無效。這也是目前細胞治療產品對實體腫瘤治療效果不佳的最主要原因。針對這一難題，泛恩生物從細胞免疫機理出發，通過高通量篩選和研究，鑒定了腫瘤微環境調控T細胞的關鍵基因，經過多輪優化組合后，獲得全面提高T細胞浸潤、增殖與功能，協同激活天然免疫的4~8基因組合。將基因組合裝載到TCR-T細胞中，大大提高了TCR-T細胞在實體腫瘤中的工作效能和工作時間。“我們花了大量時間解決實體腫瘤的免疫抑制性微環境問題，并通過全基因篩選與組合獲得了一個通用的多基因改造模式。”周鵬輝說，這是泛恩生物解決實體腫瘤細胞治療的第一步關鍵動作。其次，實體腫瘤治療面臨著靶點有限的問題。傳統的TCR-T和CAR-T都是針對一個已知的靶抗原，而其中大部分為不突變的腫瘤相關抗原。由于這些靶點只在小部分患者中表達，因此，大部分患者仍然無法治療。“我們通過鑒定抗腫瘤T細胞特有的分子標志物，建立了準確鑒定與分離自體抗腫瘤T細胞的關鍵技術，快速獲取患者自身產生的抗腫瘤TCR，制備出個體化TCR-T細胞，為大部分缺乏已知靶抗原的患者提供了有效的治療方案。這是我們解決的實體腫瘤細胞治療的第二個核心障礙。”同時，泛恩生物對個體化TCR-T細胞的制備流程進行了全面優化，完成了GMP生產工藝開發，能夠在6周的時間內為患者制備出同時靶向多個腫瘤抗原的個性化多克隆TCR-T細胞。該療法靶向患者自身特有的腫瘤新抗原，不受已知抗原靶點的限制，適合所有實體腫瘤類型。最后，眾所周知的是目前細胞體外制備的質量不盡如人意。泛恩生物針對這一點開發了模擬體內記憶細胞分化的培養流程，通過添加合適的細胞因子與共刺激分子，結合小分子抑制劑，形成了一套獨特的配方，所制備的T細胞數量與質量顯著優于常規培養的T細胞。這是壓在實體腫瘤細胞治療頭上的“三座大山”，也正是泛恩生物建立底層技術優勢的邏輯基點。經過近5年的潛心研制，最終泛恩生物依靠自主開發的底層核心技術，突破了實體腫瘤細胞治療的關鍵瓶頸，確立了自身的技術優勢。這時，周鵬輝才決定，是時候引入外部資本，在臨床試驗中檢驗泛恩產品的技術優勢了。事實證明，五年的等待和積累是值得的。當周鵬輝決定向資本市場打開大門，“厚積”的底層技術優勢，很快迎來了市場的青睞。2022年，在疫情持續影響的大背景下，恰逢全球層面的資本寒冬。而泛恩生物在此時完成了針對實體腫瘤細胞治療“三座大山”的底層技術突破，正準備將產品推進到臨床階段。“進入臨床之后需要的費用非常高，所以我們就開始準備融資，恰好就碰到了資本市場不好的時候，這不是我們所期望的，但研發又正好進展到這里了。”面對這個“巧合”，周鵬輝解釋道。雖然去年是行業一致認為的資本寒冬，但是在這樣的前提下，憑借著能在國際上也不落下風的底層核心技術優勢，泛恩生物依然在很短的時間內完成了融資。目前，泛恩生物在研管線已達七項。其中推進最快的是TAL-T（腫瘤相關淋巴結T細胞）細胞治療。該管線適應癥為全部實體腫瘤亞型，具有治療成本低，效果明顯等優點。采用的核心技術正是泛恩生物自主研發的腫瘤抗原特異T細胞富集培養技術，并已經進行了專利保護布局。周鵬輝表示，靶向5個已知腫瘤抗原靶點的Super TCR-T產品，都已經裝載了逆轉實體腫瘤微環境的基因組合，完成了臨床前的安全性和療效驗證，預計在2-3年內會全部推進到臨床。周鵬輝一直從事T細胞治療實體腫瘤的研究與應用。2008年從密歇根大學免疫學博士畢業后，他加入了哈佛大學醫學院Dana Farber腫瘤研究所進行博士后研究。2014年，完成博士后研究后，周鵬輝準備踏入職場，彼時他已經拿到美國大學的offer，香港和國內的頂尖大學也同時向他伸出了橄欖枝。但是，周鵬輝還是更傾向于從事轉化應用研究，將此前多年的技術積累轉化到治療產品端，“雖然基礎研究很重要，但我對解決臨床問題的轉化研究更感興趣，將研究成果快速轉化到臨床應用是我最大的目標。而親自參與研究成果轉化成藥物的過程，是解決很多技術性細節問題的關鍵，能夠有效加快產品的研發進程。”周鵬輝深知細胞治療藥物研發必須以基礎研究和臨床應用的緊密結合為基礎。因此，2015年初，他選擇加入了中山大學腫瘤防治中心。“中山大學腫瘤防治中心在基礎研究和臨床應用上都有扎實的基礎，也是華南腫瘤學國家重點實驗室的所在單位，有非常好的研究條件。”加入中腫后，他繼續開展實體腫瘤治療的轉化應用研究。在中腫所取得的研究成果專利也通過知識產權交易中心轉讓到泛恩生物，充分發揮產學研合作的優勢，推動實體腫瘤細胞治療產品的研制。周鵬輝回憶說，在前幾年細胞治療最火熱的時候，他也曾動搖過“要不要先做幾個治療血液瘤的CAR-T產品”。但經過思考后，他還是選擇將“突破實體腫瘤治療瓶頸”作為公司的重點方向。因為，他清楚的知道，雖然CAR-T細胞治療因為技術發展相對成熟，在當下更容易看到進展，可血液腫瘤的市場容量始終有限，加之技術門檻相對較低，勢必會引發非常強烈的競爭。而實體瘤的細胞治療尚未突破，有效率低，技術門檻高，市場容量又足夠大，加上自己和創始團隊的長期積累，已經為突破實體腫瘤的細胞治療奠定了基礎。最重要的是，實體腫瘤細胞治療領域的技術突破與產品研發，必將為更多患者與家庭帶來福音。多方因素，讓他在創立泛恩生物之初，便堅定的選擇了走那條最難的路。經過多年的積累，泛恩生物逐步建立了“以三大底層核心技術和四大技術平臺為支撐的多產品管線梯度布局”的產品開發模式，真正做到每一個產品都有自主的底層技術支撐，進而形成獨有的產品核心競爭優勢。目前，泛恩生物的TAL-T細胞治療管線采用了自主研發的腫瘤抗原特異T細胞富集與記憶細胞誘導分化的專利技術，具有無遺傳修飾、培養成功率高，腫瘤抗原特異T細胞含量高等優勢。Super TCR-T細胞治療管線則靶向安全的腫瘤抗原靶點，通過裝載逆轉腫瘤微環境的多基因組合，實現對實體腫瘤的高效治療。個體化多克隆TCR-T產品則是泛恩生物長期攻克的核心產品，目前已經實現了在6周內完成從腫瘤采樣、分析到細胞制備的全流程，未來將進一步縮短制備時間，降低制備成本。同時，泛恩生物也在積極布局下一代產品。眾所周知，細胞治療產品動輒上百萬人民幣的價格，讓其可及性成為了一大痛點。針對這一問題，泛恩生物投入了大量的精力研制CAR與TCR的體內定向遞送技術，來避免體外制備CAR-T與TCR-T細胞的復雜流程，從而大幅降低細胞治療的成本。“體內遞送的制備成本是體外制備的十分之一。”周鵬輝說，經過對大量材料與方法的測試和優化，泛恩生物已經在動物體內實現了T細胞的高效遞送，目前正在準備申報IIT研究，預計將在近期開展人體試驗。面對未來的生產及商業化計劃，周鵬輝表示，泛恩生物將會逐步完成自身的產能建設，滿足后續的生產需求。“對于細胞治療產品來說，如果完全依賴于CDMO，就無法按照我們產品的特征進行產能布局，所以對于后續的生產，我們將在與CDMO合作的同時，加快自身的生產布局。”他進一步解釋到，自建產能除了能夠保障供應的穩定性之外，“自給自足”的方式也會讓生產成本下降。周鵬輝說“泛恩生物目標是做到“biopharma”，造福更多的患者，公司研發產品不僅是為了實現短期利益，更要真正的能幫助到患者，做真正有效的產品，這是我們不變的追求”。
隨著TCR-T成為新一輪的研發“風口”，國內已有數十家企業先后涌入這個賽道，而泛恩生物這位擁有多年經驗的“新考生”，已經憑借核心底層技術，站在了潮頭的頂端。
*本文轉自E藥經理人，原作者E藥經理人
